新藥研發至臨床應用與佈局策略

2016/02/21

金鈺頷

新藥開發曠日廢時,所費不貲,平均需要 12~18 年、投入 8~12 億美元。但成功上市後,將享有巨額利益。而藥品的使用關乎人命,為了確保品質一致、安全性、有效性,需要法規科學的介入,為醫藥品把關。

藥理科學研究藥品的特性;法規科學界定標準,提供試驗遵循的準則。整個藥品的生命週期,和藥理及法規科學密不可分。講者柯逢年博士同時專長這兩個領域,擁有豐富的經驗。不僅介紹了新藥開發至臨床應用的過程,也在其中聯結法規的應用。

(本文為 105.1.19 光鹽生物科技學苑舉辦「新藥開發系列」課程記錄文)

新藥的研發可分為三個階段:drug discovery、pre-clinical trial、clinical trail,研發結束後,還需向主管機關申請查驗登記,得到許可後方能上市。而藥品法規為屬地主義,由各國衛生主管機官個別負責。為了因應藥品全球化,國際間也有「國際法規協和會」(International Conference on Harmonization,ICH),成員包括歐美日等國,透過互相承認試驗結果,縮短藥品審核的時間。

藥物探索 Drug discovery

        首先要決定治療什麼樣的疾病,並決定影響致病機轉的哪個部分 (drug target) 來進行治療。接著篩選 lead compound,lead compound 具有影響 drug target 的活性,但其活性還需要改善才能成為藥品,而決定該活性的結構稱為 pharmacophore。當了解 lead compound 的結構後,就可以再透過化學修飾的方式改變其活性,最適化結構,以達成良好的療效,

前臨床試驗 Pre-clinical trial

        藥品的基本原則即是:品質確保、安全性、有效性,是否有達成這些基本原則,需要透過動物試驗證明。

化學製造管制CMC (Chemistry, Manufacturing and Controls) content

        以台灣為例,財團法人醫藥品查驗中心 (CDE) 會分別針對原料藥與成品的資料進行審查。原料藥的部分,針對原料藥的檢驗項目、分析步驟與接受基準的合理性,使其對品質有適切之保障。對於新成分之原料藥,藉由合成方法與結構鑑定資料,可確認此原料藥與所宣稱之化合物相符。而在新藥中又可分為小分子、蛋白質與大分子新藥。

化學製造管制須知 CMC information required

        可以參考 CDE「臨床試驗計畫 - 技術性文件指引」的內容,附件中的技術性文件簡檢查表,針對臨床 I、II 和 III 期分別要求提供不同的文件。這份 Check list 可做為提供 CMC 資料時的參考查核表。例如在小分子新藥中,臨床 I 期不需要對照標品或對照物質 (Reference Standards or Materials),而在 II 和 III 期則需要提供。

毒性試驗

        目的在發現「可能的」毒性問題,再與以解決,因此傾向以高劑量進行測試。同時也觀察長期使用藥品的影響、毒性的復原性……等等,主要試驗如下:
        一般毒性試驗:以單一劑量 (single dose)、重覆劑量 (repeated dose)測試
        局部容忍性試驗:以未來治療時同樣的方法及部位投藥,測試局部容許劑量
        生殖毒性試驗:親代給藥後觀察胎兒數量的改變,以及是否會導致畸胎、雌性產後的狀況
        基因毒性試驗:測試藥品是否會造成基因的損傷
        致癌性試驗:觀察是否增加癌症的發生機率

臨床試驗 Clinical trail

        通過層層動物試驗 (前臨床),藥品才能進行人體試驗 (臨床)。人體試驗可分為 phase I~IV 四個階段。

Phase I

        由於動物試驗不能百分百模擬人體狀況,仍需在人體身上進行試驗。此階段首度進入人體試驗,小規模地由健康志願者或重病患者使用藥品,測試藥品的安全性及劑量範圍。受試者人數通常在百人之內。

Phase II

        通過安全性測試及找出最適劑量後,在小規模地在患者身上使用藥品,觀察藥品在人體上的有效性。受試者人數大約為幾百人。
        在設計試驗時儘可能維持盲性 (blind),加入 positive control 或 placebo 組別。為了收到足夠數量的受試患者,以及之後許可證申請時方便銜接,試驗可能會在多個中心進行 (multi-center)。
        在進入 Phase III 之前,藥廠可會和主管機關進行 end of phase II meeting,一方面向主管機關確認 Phase II 已達標準得以結束,另一方面也可以提出 Phase III 試驗設計,確定主管機關是否認可。

Phase III

        大規模地在患者身上使用藥品,進一步確認藥品的安全及有效性。受試者數以百、千計。

Phase IV

         通過 Phase III 後,藥廠即可向各國主管機關申請上市,供給大量患者使用。有些機率極低的不良反應,在這階段因為基數擴大而發生。此時藥商必需向主管機關通報,嚴重時甚至需回收藥品。

柯博士不僅對藥品生命週期做出解說,也在關鍵之處提點,讓大家在試驗設計階段時就考量上市時需遵守的法規,做好前後的銜接。針對新藥佈局,柯博士舉出數個案例,和聽眾熱烈討論決策的想法。

長達六個小時的課程,內容豐富紮實。柯博士笑稱為「打仗」,同時也帶給聽眾寶貴的知識做為戰利品。

 

講者介紹 - 柯逢年
專長:藥理學、新藥CMC、新藥開發、法規科學、公司治理
現職:佳生科技顧問股份有限公司資深顧問
主要經歷:合一生技股份有限公司董事長/總經理/研發長
中天生物科技股份有限公司副研發長
財團法人醫藥品查驗中心基礎醫學組 組長
財團法人醫藥工業技術發展中心組長/副處長/處長
台大醫學院藥理學科  講師/副教授

文章記錄:Connectome 金鈺頷 楊浩凱

文章編輯者

楊浩凱
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關於作者

金鈺頷
金鈺頷 臺大生化科技系,分子醫學所碩班畢業。認為「努力不一定會有收獲,但有收獲一定需要努力」。關心台灣生技產業發展,希望能藉由 Connectome 的努力傳播產業相關資訊,連結產學。並透過前輩的經驗分享幫助後進,提升整體競爭力。

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