基因療法的時代來臨了嗎?

2012/09/19

陳明正

1999年的九月,位於美國亞歷桑那州的青少年 Jesse Gelsinger 因為接受基因療法,導致嚴重的副作用進而使得全身器官壞死而死亡,使得基因療法的前景蒙上一層陰影。然而就在7/20日,歐洲藥物管理局給予了用於治療脂 蛋白脂酶缺乏症的 Glybera 正面評價,若獲得 final approval 的話,Glybera將會成為第一個在歐美上市的基因療法。Connectome 與您分享我們的趨勢選文: Will the floodgates open for gene therapy?

Picture courtesy of  John Moore AFP/Getty Images

今年七月底,歐洲藥物管理局 (European Medicines Agency, EMA) 底下的 人用醫藥品委員會 (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) 給了荷蘭生技公司 uniQure 所開發的 Glybera (alipogene tiparvovec) 正面評價 (positive opinion),也就是說沒有意外的話,Glybera將會成為第一個在歐美上市的基因療法。

Glybera 的適應症為 lipoprotein lipase (LPL) deficiency,這是一種每百萬人中約2人罹患的遺傳性疾病,患者因無法分解脂肪,導致復發性的胃腸不適與胰臟炎,因此只能透過嚴格的飲食控制來與病情對抗。而 Glybera 則是以adeno-associated virus 為載體, 送入人類 LPL 的變異株 Ser447X,透過多次的肌肉內注射將 LPL 的基因送進肌肉細胞來改善此基因缺陷。

有些基因療法的支持者認為,Glybera 的上市將與1986年美國首個核准的治療用單株抗體OKT3的上市相似,將會引領基因療法的商業化狂潮。

對於這樣的比喻以及期待,作者抱持相當保留的態度。首先,OKT3是相當原型的治療用單株抗體,在 OKT3上市的11年前 OKT3 己被述及其可能的治療用途,而研究人員也在這段期間從事大量單株抗體的相關研究,清楚了解其中各類單株抗體的作用標的,因此開啟了針對新的分子標的 (molecular marker) 治療的新領域。再者,在OKT3核准時,臨床上對於由老鼠衍生而得的單株抗體 (mouse-derived antibodies) 所造成人體免疫排斥的影響仍不清楚,但現在看來,由於人體會產生對抗老鼠抗原的抗體 (human-anti-mouse-antibody, HAMA),造成重覆使用之後,此類單株抗體的效用將受限制,同時也可能對病人造成危險的免疫反應。

但當時的OKT3,在前述提及的幾項潛在風險並不顯著,原因之一是因為 OKT3 作用在 T 細胞表面的 CD3 受體進而引起細胞凋亡 (apoptosis),用於治療器官移植後的免疫排斥,並且主要用做移植後7天的緊急處置,由於施用對象就是免疫系統已經衰弱的病人,因此對於老鼠部份抗原在病人身上所引起的免疫反應並不明顯。

事實上Glybera的申請過程也是充滿荊棘,最初由荷蘭公司 Amsterdam Molecular Therapeutics (AMT)在2009年12月提出申請,但2011年10月遭到EMA的首次駁回,也使得AMT裁撤將近一半員工。而在今年2月,AMT進行了債務清償,並由投資人注資約750萬美金,成立現在的 uniQure 來持續包括 Glybera 在內的產品開發。

而CHMP所給的正面推薦,事實上也有附帶條件,包括 uniQure 必須展開上市後監測,並提供 EMA 病人使用後的監測報告。

另一方面,uniQure 的執行長 Jörn Aldag (前AMT執行長) 則對基因療法的前景持樂觀態度,認為 Glybera 的上市將讓基因療法在未來快速成長,就如同單株抗體在90年代開展的榮景一樣。

不過作者認為 Jörn Aldag 的觀點對錯還難以確定,雖說有許多基因療法正由各公司開發當中 (註1),或許未來幾年會有更多的基因療法上市。然而基因療法的適用病患大多是極為罕見、單基因缺陷的疾病患者,也因此病患,或者說市場族群都極為有限。而其他挑戰中,還包括對於基因療法會不會也浮現類似早期單株抗體產生HAMA的風險,也就是由於免疫系統對於基因載體的排斥,使得治療效力減弱、安全性等問題浮現檯面? 另外在臨床上,還需考慮到基因療法如何與使用已久的 enzyme replacement therapies 競爭 (註2)。而對於更複雜的疾病,像是受多基因變異影響的癌症與心臟病,因為現有基因療法大多針對單基因造成的缺陷治療,未來技術上也還有很大的克服空間。

綜合以上因素,作者認為 Glybera 的核准,並不能預言如同當年治療用單株抗體成為暢銷藥物 (blockbusters) 的巨幅成長即將發生,但如果基因療法能定位在利基藥物 (nichebusters) 而不一定是暢銷藥物,基因療法在未來市場的前景依舊可期。

 

原文連結 (Editorial): http://www.nature.com/nbt/journal/v30/n9/full/nbt.2363.html Nature Biotechnology, volume 30, number 9, page 805

註1: 詳細的發展中基因療法一覽, 可參考同期的另篇文章, "First gene therapy nears landmark European market authorization", 此篇針對Glybera在市場、法規面帶來的衝擊有更詳細的討論。

註2: 因為LPL的半衰期 (half-life) 過短, 無法使用enzyme replacement therapies。

延伸閱讀

1. CHMP 給予 Glybera Positive Opinion 的報告原文: http://tinyurl.com/9k47qq9

2. 基因療法的悲劇: http://sa.ylib.com/MagCont.aspx?Unit=newscan&id=1455

 

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