探討美國嚴重疾病用藥促進計畫 (上)

2014/06/30

魏景成

"每個生技產品的發展需要都需要一個產品經理。這個角色需要先了解該類產品相關法規、預測未來市場趨勢,並在全公司有共識的願景下,整合公司的各種專業資源、功能並掌握市場動向及早替產品商業化布局,讓產品如期成功上市。"  本文由魏景成分享其對於美國嚴重疾病用藥促進計畫的介紹,並說明嚴重疾病藥物審查的各個機制。

一、全世界醫藥發展的困境

近年醫藥科技的發展已經碰到了瓶頸,各國衛生主管機關的法規審查日趨嚴格,對於各種試驗、實驗的要求更趨於完備,如此一來,雖然能夠讓衛生主管機關有更多的資訊與方法來全面性地判斷藥物對於病人的利益和風險,理論上更能確保病人能接受到更有效更安全的治療。然而,對於非臨床與臨床試驗資料的要求越來越多,對藥廠而言,開發新藥的成本水漲船高。審查的資料越要求越多,一方面準備的時間越來越長,資料越多,衛生主管機關的審查也不得不被拖慢腳步。因此,在全世界醫藥法規的發展都在漸趨嚴格的趨勢下,對藥廠開發新藥的意願不啻是一直在澆冷水。正是如此的消長,造成了醫藥科技發展的瓶頸。目前現行可用的藥物治療下,不難發現還有很多被稱為無藥可醫的「未被滿足的醫藥需求(unmet medical need)」。 在這些未被滿足的醫療需求當中,有許多是會對人類生命造成威脅的嚴重疾病(serious conditions)、有許多是越早開始介入就能夠有越好預後的疾病。撇開藥廠的營收與利益暫且不談。讓這些患者儘快能夠接觸到可以改善其病情的藥物,應該是增進公共衛生與社會福祉的一環。因此以美國為首的世界醫藥先進國家在1980年代以後,針對這些嚴重疾病及未被滿足的醫藥需求的疾病(例如、AIDS),開始推出一些特殊的臨床試驗設計、特殊的審查程序的上市審查規範,統稱為嚴重疾病用藥促進計畫(Expedited Programs for Serious Conditions)。 在1987年,FDA推出了Treatment IND機制,可謂說是嚴重疾病用藥促進計畫的濫觴。 Treatment IND機制是針對患有嚴重或危及生命疾病的患者在無法取得有效治療的情況下,若藥品顯示有一定的療效與安全性(通常為第二期或第三期臨床試驗),這些患者可藉由加入Treatment IND機制,在藥品上市前提前接受治療,並藉此獲得更多療效與安全性數據。例如第一個被美國FDA核准的抗HIV藥品AZT,由於申請Treatment IND之故,其在上市前就累積了五千人的治療經驗。 1992年美國FDA推出Parallel Track機制。該機制僅適用於AIDS及相關感染疾病患者,且在試驗藥品早期的研發階段即可實施。例如d4T (Stavudine)等藥物。但此機制實際存在著一些限制,由於這些試驗藥品仍未上市,醫院無法由藥局管理,所以得由醫師完成各項文件記錄與追蹤。對醫院和醫師而言是一大負擔,此降低了醫院提供試驗藥品的意願,間接限縮了患者對試驗用藥品的可近性。 在同一年,美國FDA也在CFR 21 part314與part 601法案中訂定了加速核准(Accelerated approval)制度。申請加速核准的新藥必須有支持其對嚴重或危及生命的疾病具有療效與安全性,且可提供患者優於現行療法的效益。加速核准(Accelerated approval)制度仍被沿用至今,仍是許多新藥取得及早上市資格的方法。  

二、美國現行的嚴重疾病用藥促進計畫介紹

在美國現行的促進嚴重疾病藥物審查計畫的方法有四種,分別是Fast Track、突破性治療(Breakthrough Therapy)、加速核准(Accelerated Approval)及優先審查四種,如同前面所述,促進嚴重疾病藥物審查的各個機制都有一個基本的共同特性:針對「現行治療」「尚未被滿足的醫藥需求」的「嚴重疾病」。根據美國FDA的說明,「現行治療」、「尚未被滿足的醫藥需求」、「嚴重疾病」的概念如下:

1. 嚴重疾病:乃指會影響每日生活功能且有致死可能性的疾病。而疾病是否屬於「嚴重」則是屬於臨床的判斷,其判斷標準包含存活率、每日生活功能、若不及時接受治療會逐漸惡化等。而該試驗中藥物是否是預期用來治療嚴重疾病的判斷則是基於該藥物必須是對某種疾病的某方面是有療效的,例如對某個疾病的嚴重症狀有療效或是有以下的效果:

*  可用來改善疾病診斷與偵測嚴重疾病的診斷工具並能產生較好治療結果。

*  可用來改善或預防與治療有關的副作用。

*  可用來避免某個用於治療嚴重疾病的現行治療的不良反應。

2. 現行治療:FDA認為現行治療(available therapy)是在美國已被上市核准的治療方式,並與現行的美國照護標準(U.S. standard of care, SOC)相關。不過實務上,在新藥發展過程中,FDA對於某一疾病的SOC是會隨時間演變的。因此在廠商申請促進機制而FDA做出法規上決定之時,FDA將會判定哪些治療構成了現行治療。而根據替代療效指標(surrogate endpoint)或是中間療效指標(intermediate endpoint)而取得加速核准資格的藥物,若其臨床效益尚未被驗證前,該治療並不會被認為是現行治療。此外,加速核准的藥物會有銷售的限制以及必須包含有FD&C Act 505-1中的確認安全使用要件(elements to assure safe use, ETASU)而有被要求做風險評估及減輕策略(risk evaluation and mitigation strategy, REMS)的狀況。

3. 未被滿足的醫藥需求:乃指以現行治療仍無法適當處理的治療或診斷。未被滿足的醫藥需求包含某一明確的族群或是某一較長期治療需求的群體。在沒有現行治療的情況下,即有明確的未被滿足的醫藥需求。而在已有現行治療的情況下,一個新治療方式需符合以下情況之一方可被認為是滿足未被滿足的醫藥需求。

*  對已知的現行治療無法影響的嚴重疾病結果具有療效。

*  與現行治療相比對於嚴重疾病結果有更好的療效。

*  對於不能容忍現行治療或是對現行治療無效的病患具有療效。或是能與一些現行治療藥物無法合併使 用的藥物一起有效使用者。

*  與現行治療提供相似的療效;或是同時使用可避免現行治療會發生的嚴重毒性;或是能減少較不嚴重 的毒性以免導致疾病治療被中斷;或是能減少潛在的藥物交互作用的傷害。

*  與現行治療的安全性與有效性相同並具有其他的被證實的利益,例如增加對藥物的順從性這等可預期 對嚴重疾病後果產生改善的效果。

*  能夠解決一個新的或是可預見的公共衛生需求,例如藥物短缺。

*  FDA認為針對某些嚴重疾病的現行治療若是採加速核准而其上市後確認性試驗的驗證尚未完成者,為 患者提供多一點的治療選擇是比較好的作法。因此,FDA可能因此考慮讓一些產品成為符合未被滿足的醫藥需求資格,儘管該疾病已經有取得加速核准的藥物可用。

若一個試驗中的藥物或候選藥物能夠符合前述的三項特徵,即有可能符合嚴重疾病藥物審查計畫的四個機制的標準,而此四個不同的機制,是來自於不同的法源、有不同的審核標準及目的、不同的申請時機以及得到FDA給的不同的特殊誘因與待遇。

在下篇我們將進一步分析 Fast Track、Breakthrough Therapy、Accelerated Approval、Priority Review 此四個不同的審查機制。   

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關於作者

魏景成
魏景成(原名魏文一) 台大醫療機構管理在職專班碩士、外貿協會人才培訓中心日語組結業。曾任職於醫療照護產業服務、原料藥廠事業發展工作。擁有國際醫藥醫材法規人才認證 RAC、國際專案管理師PMP、國際新產品開發管理師NPDP等國際證照,並對智財、授權、資產評價、法規等領域廣泛學習。現在在一植物新藥與健康食品公司擔任主管特助的工作。

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