癌症新藥開發的業界實務觀點─張惠玲

2013/04/10

吳婉甄

Connectome 很榮幸的邀請到台灣東洋藥品癌症科學發展處張惠玲專案副理擔任 Connectalk 的講者,為我們分享在新藥開發的實務觀點,本文為活動當天的紀錄稿,讀者可從其中了解新藥開發的各個階段,以及可能遭遇的問題,而張副理更以台灣廠商的案例,說明新藥開發可能採行的策略以及影響,相當值得一讀。

 

張副理在台大毒理所碩士畢業後,曾擔任三年國家衛生研究院研究助理,隨後跨出安逸的舒適圈,而進入台灣東洋藥廠工作至今約七年。經展開新藥開發歷練後,張副理發現,如何將藥品從臨床前帶入臨床,這之間存在著很大的鴻溝;而許多藥物或許有機會進入市場,卻因為臨床實驗設計不適當導致臨床實驗失敗,喪失後續的開發機會。因此張副理曾短暫的投入此臨床實驗領域學習,進而了解臨床試驗設計及臨床試驗執行,以利未來在新藥開發上,能有更準確之掌握。張副理提及,臨床試驗的工作相較是最貼近藥物使用者的角色,因此對於藥物開發人員而言,是十分有趣的領域,雖然張副理喜歡臨床領域,但她最終還是回到新藥開發領域,以較廣的角度切入新藥開發的各個層面。

新藥開發的各個階段

第一階段:潛力藥物評估與篩選

張副理接著說明新藥開發的每一個階段,並分享每個階段可能遇見的關鍵問題。第一個階段即是進行上游研究單位 (學研中心或者其他新藥開發公司) 的潛力藥物評估與篩選,藥廠必須了解藥物特性 (小分子藥物或者蛋白質藥物等)、分析已經進行的臨床前研究的數據 (藥理、毒理與藥物動力學等);若目標藥物已經進入臨床試驗,則要了解其試驗進度及設計;另需評估藥品的生產與品管流程 (CMC, Chemistry, Manufacturing, and Controls ),技術障礙高者因對手難以複製,較可能成為有價值的藥物;另外,尚需考量的便是量產之問題。此階段的評估還包含對於適應症的分析 (市場規模與競爭者分析)、專利價值 (含專利保護強度、專利期效、申請國家等),還有最重要的是評估開發此藥物之成本 (COG, cost of good)。在此張副理分享在評估的案件裡,發現國內外學研單位執行新藥研發的層次不同,海外的學研機構多數會執行至完成初步毒理試驗或準備送IND,才開始尋找合作/技轉夥伴;而台灣學研單位,多數在完成藥效實驗後,便開始尋找合作或技轉夥伴。 (延伸閱讀: 以社群網絡點燃產學合作的新火花)

第二階段:進入技術授權與實驗驗證 (proof of concept)

技轉的授權分為直接買斷或者交互授權 (即共同開發) 等總類。藥廠必須釐清欲授權之領域、是否為「專屬授權」(exclusive right)?另外,若在授權時,技術專利尚取得專利,則必須考量可專利性,若專利申請失敗,是否設但書。而在此階段,最為重要的即是此藥物療效是否可以再次被驗證,張副理提到,為避免技轉後才發現療效無法再次驗證而導致時間浪費,建議可提早和學研單位溝通,提早做驗證,待驗證確認後再技轉,以防讓藥品開發空轉。 (延伸閱讀: 生技技轉人員介紹)

第三階段:訂定藥證申請與臨床實驗的發展策略

各國的新藥審查制度都以保障病人的用藥安全為由,設立嚴格的規範,但為了讓新藥開發加速,或者讓缺乏良藥的病患能夠得到更多用藥機會,這些法規中也會提供特殊「捷徑」,例如,美國的食品藥物管理局、EMA 與中國大陸的藥物管理機構 (中國國家食品藥品監督管理局,SFDA),都有為了孤兒藥(orphan drug,如肝癌與胰臟癌)或者醫療迫切需求 (Unmet medical need) 而特別設置的審核通道,若新藥符合這些特殊需求,則與政府管理機構溝通彈性可較大、使藉由輔導專案方向,讓藥品開發設計更為適當並有機會較快的取得藥證。這些特殊通道就是藥廠在設定藥證申請策略時可以應用來加速新藥開發的機制。 在臨床實驗的設計方面,也需要策略型設計,張副理舉例,以第一期臨床試驗為例,如果一開始設定的起始劑量過低,可能會花很久的時間才達到最大忍受劑量 (MTD),導致收案時程拉得較長。除此之外,各國的新藥藥證法規不同,策略上也要以藥廠本身欲達成的目標(例如:IND或者指定要在某地區上市為目標?)來規劃申請藥證的地點。每一項新藥的開發對於藥廠而言都有不同的策略,某些專案可以一路做到上市,某些則會規劃在達成特定里程碑後技轉 (license out),若打算技轉,就需了解買家在想什麼?需要什麼?最直接的方式,便是將藥品丟到市場上測水溫,如此可直接了解買家們的想法,以進行修正。

第四個階段:開始啟動專案

這時則要設定工作流程、掌握預算、時間控制等專案管理項目。另外,在啟動專案之後,必須設立檢核時間點 (check point) 與檢核機制,以利專案負責人決定專案執行是否有達到階段性目標,並判斷下一步要繼續執行或者終止專案。至於在工作流程裡,到底要執行哪些試驗,是可以在手邊有初步資料時,安排與政府管理機關 (US FDA、EU EMA、TW TFDA) 先進行諮詢,可稱為 Pre-IND meeting。藉由諮詢,以防正式送審後因為資料不足等問題而拖延時程,增加開發成本

第五階段:考慮專案可能面臨的瓶頸與解決方案

張副理提及,在新藥開發過程裡,遇到的瓶頸通常是 CMC 及法規突破。張副理舉例,蛋白質藥物的大量生產品質控制尤其困難,特別是沉澱問題,甚至有些問題在小量製造與研究的時候,也許不會發現,但當要大規模製造時,所有的材料、條件、製造環境可能因此需做調整,而任一處之調整,就可能會影響蛋白藥物之活性,因此 CMC 需要花精力去調控、研究與設計。而法規決定了策略,以目前世界趨勢,進入中國大陸市場,是百家爭鳴,面對中國大陸法規之文化特殊性與法規較嚴謹度,如何去突破 SFDA 想法,是有其困難性,需要花費較多的時間與資源深入去了解。 .

案例分析

接著,張副理以三個台灣藥廠的範例分析來做探討,首先提到的是智擎的 PEPO2,與台灣微脂體的Lipotecan,張副理分析,這兩個案例的共通點都是特殊 delivery system 包覆抗癌藥品,且兩者都是採取先取得美國食品藥物管制局 (FDA) 之新藥研究 (IND, Invastigational New Drug) 申請,再回頭取得台灣或者中國大陸的 IND,是目前多數藥廠走的模式;另外,此兩個案例也都利用申請孤兒藥的模式,以期望能在美國或歐洲上市時,取得7年或10年之行政保護期,以延長藥品之生命週期。 第三個案例則是提到基亞的 PI-88,張副理提到,其適應症選擇了一群手術切除後之肝癌病人(adjuvant HCC),而不是手術切除後復發或轉移之肝癌病人,其目的是避免跟市場上一線標準肝癌標靶藥物 Sorafenib 進行比較,因若要跟 Sorafenib 比較,光是購買 Sorafenib 進行對照組測試的費用就非常龐大,且也不一定比得過,為降低臨床試驗的進行成本及藥品開發成功率,PI-88 策略性的切入另一種型態之肝癌病人,另外,基亞之 PI-88 和台灣微脂體之 lipotecan 均採取 SFDA「特殊審批制度」,大幅縮短其通過 SFDA 批准的時間。

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產學結合,共創新局面

最後張副理談到在台灣進行產學合作新藥開發的困境,在於產業界和學研界思維不同及不易落實再驗證 (proof of validation)。張副理認為要改善療效再驗證之門檻落差,可能需從學研單位教育環境改變,目前台灣學研環境,讓碩博士學生多以發表論文為前提,因此可能對於研究設計不夠嚴謹,造成數據不夠準確。張副理認為應提早讓研究生們了解,他們目前正在開發的項目,除了發表論文外,還可能是拿來救人的藥品!既然是要救人的,就要更用心看待每次實驗之數據! 在思維上,張副理提及,學研界對於整個藥品開發後續過程相對陌生,容易造成溝通不良,甚至對於彼此失去信心。藥廠在技轉一個藥品後,這個藥品是必需血淋淋丟入戰場打戰,除了比療效、比安全性,還要比經濟效益。所以藥廠需要進行藥物的修飾,才會開始進行後續的步驟,有這些最適化,藥物才可有機會經得起挑戰,而商品化及臨床試驗執行是十分耗時與燒錢,這是學研機構較無法體會之處。張副理提及若學界與產業界可以認知彼此是在同一條船上,相互協助,才能夠讓藥品開發更有效率。 另外,張副理提及台灣投資者期待獲利的時間較短,因此會要求新藥開發公司進行短期即可獲利之專案,並不符合新藥開發最佳的獲利模式,十分可惜。張副理呼籲,我們這些身為新藥開發的人,應保有最初的夢想、堅持與勇氣,因為新藥開發這條路不易,需要勇氣去堅持夢想,才能讓台灣生技醫藥有一絲希望;而本土的藥廠間應該是彼此學習、而不是競爭,只要台灣任何一家新藥開發公司走上國際舞台,成為「原廠」,我們都要為它喝采!因為這等於是為台灣新藥開發開了先峰,奠定了台灣生技醫藥邁向國際的根基。(延伸閱讀:當邊界被跨越 – 亞洲生技業該如何因應) .

 

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